Abstract

神经退行性变性疾病是一类由大脑和脊髓神经元退化并死亡所引发的疾病，至今缺乏有效的治疗方法。过氧亚硝酸盐是一种神经毒性物质，研究表明体内活性氧的过度积累与神经退行性变性疾病紧密相关。有效清除过氧亚硝酸盐的策略可能成为治疗神经退行性变性疾病的一种潜在途径。一些水溶性金属卟啉因其高效的过氧亚硝酸盐清除能力备受关注，常见金属卟啉如铁卟啉和锰卟啉通过抑制淀粉样斑块聚集、减轻氧化应激和神经炎症损伤、改善线粒体功能以及减少神经细胞凋亡等发挥神经保护作用。部分金属卟啉的血脑屏障穿透性不佳，除采用传统的合成工艺外，还可以制备成纳米粒以提高其体内生物利用度。本文综述了金属卟啉在抵抗常见神经退行性变性疾病方面所涉及的不同潜在机制的最新进展，并阐述了金属卟啉作为抗神经退行性变性疾病药物的治疗潜力。

Keywords: 神经退行性变性疾病, 过氧亚硝酸盐, 金属卟啉, 综述

Abstract

Neurodegenerative diseases are a group of diseases caused by the degeneration and apoptosis of neurons in the brain and spinal cord, which seriously affect human ability of motion perception, memory and cognition. Peroxynitrite can cause oxidative damage in the brain by exhibiting neurotoxicity, and its excessive accumulation is closely related to neurodegenerative diseases. Therefore, effectively scavenging peroxynitrite may become a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases. Due to their high peroxynitrite scavenging ability, water-soluble metalloporphyrins have recently attracted much attention. Metalloporphyrins such as iron porphyrins and manganese porphyrins have neuroprotective effects, including inhibiting amyloid plaque accumulation, alleviating oxidative stress and neuroinflammatory damage, improving mitochondrial function and reducing neuronal apoptosis. However, some metalloporphyrins have poor blood-brain barrier penetration. To overcome this obstacle, in addition to traditional synthesis processes, metalloporphyrins can also be prepared into nanoparticles to improve bioavailability in vivo. Here, we will review the mechanisms underlying the neuroprotective effects of metalloporphyrins and explore their therapeutic potential for neurodegenerative diseases.

Keywords: Neurodegenerative diseases, Peroxynitrite, Metallporphyrins, Review

神经退行性变性疾病是一组以神经系统功能障碍为特征的疾病，由中枢神经系统神经元进行性退化或死亡引起。神经退行性变性疾病主要包括急性神经退行性变性疾病，如脊髓损伤和缺血性脑卒中等，以及慢性神经退行性变性疾病，如AD、帕金森病、ALS和癫痫等。此外，创伤性脑损伤是神经系统退行性疾病的主要危险因素，会增加其患病风险。这些神经退行性变性疾病严重危害老年人的身体健康，并对社会和家庭产生巨大经济负担。神经退行性变性疾病的发病机制十分复杂，主要有蛋白质错误折叠和聚集［1］、神经炎症［2］、氧化应激［3］、线粒体功能障碍［4］以及兴奋性毒性物质积累［5］等。目前，神经退行性变性疾病的治疗仍无根治方法，临床药物仅能缓解症状而无法阻止神经元持续退变和死亡。因此，深入解析神经退行性变性疾病的发病机制，并探寻高效的治疗策略已成为神经科学研究的前沿课题。研究表明，体内活性氧的过度积累与神经退行性变性疾病紧密相关［6］。过氧亚硝酸盐作为一种关键的活性氧存在形式，其过量积累能诱导脂质过氧化、蛋白质硝化以及DNA损伤等严重细胞损伤［7］。鉴于此，有效清除过氧亚硝酸盐的策略可能成为治疗神经退行性变性疾病的一种潜在途径。最新研究指出，水溶性金属卟啉不仅展现了对过氧亚硝酸盐的高效分解和清除能力，同时还具备一定的抗炎作用［8-9］。这一发现为金属卟啉作为治疗神经退行性变性疾病的候选药物提供了坚实的科学依据。本文通过复习文献，基于金属卟啉的结构阐述其对神经退行性变性疾病的作用潜力，以期为金属卟啉的临床应用研究提供新的视角。

1. 金属卟啉的分类和结构

卟啉是一类由四个吡咯类亚基通过次甲基桥互联而形成的大分子杂环化合物，卟啉环中有18个高度共轭的电子，因此其化学性质很稳定［10］。当卟啉分子中的吡咯质子被金属离子替代时会形成金属卟啉，这类化合物在自然界中普遍存在，并在生物体内扮演重要角色，如血红素、叶绿素、维生素B12均为金属卟啉类化合物。目前研究较多的是铁卟啉和锰卟啉——最常见的水溶性金属卟啉。

1.1. 铁卟啉

当卟啉分子中的吡咯质子被铁离子替代就形成了铁卟啉，常见人工合成铁卟啉主要有FeTPPS、FeTBAP和FeTMPyP等，前两者属于阴离子金属卟啉，后者属于阳离子金属卟啉。这些卟啉环中的5、10、15和20位碳原子上的氢原子分别被磺酰苯基、羧酸苯基和甲基-4-吡啶这一类极性基团取代（图1），从而增强其溶解性［11］。水溶性FeTPPS、FeTBAP和FeTMPyP作为一类高效过氧亚硝酸盐清除剂，可将过氧亚硝酸盐催化成硝酸盐，有效防止由过氧亚硝酸盐引发的蛋白质氧化硝化反应［12］。有研究发现，FeTMPyP能够完全催化分解过氧亚硝酸盐为硝酸盐，并提出FeTMPyP充当“过氧亚硝酸盐异构酶”来发挥作用［13］。此外，已有研究证明向小鼠体内注射铁卟啉水溶液能显著减轻由过氧亚硝酸盐引起的细胞损伤［14］。

图1. 铁卟啉和锰卟啉结构图.

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TPPS：5，10，15，20-四（4-磺酰苯基）卟吩；TBAP：5，10，15，20-四（4-羧基苯基）卟吩；TMPyP：5，10，15，20-四（N-甲基-4-吡啶）卟吩.

1.2. 锰卟啉

锰卟啉和铁卟啉在结构上非常相似，将铁中心离子替换成锰离子就得到了锰卟啉（图1）。锰卟啉不仅有良好的清除过氧亚硝酸盐能力［15］，也具备SOD样活性［16］。目前，体内研究较多的锰卟啉包括MnTDE-2-ImP5+（AEOL10150）、MnTnHex-2-PyP5+和MnTE-2-PyP5+（AEOL10113）（图2），通常用于治疗氧化应激障碍［17］。

图2. 锰卟啉AEOL10150、MnTnHex-2-PyP5＋、AEOL10113、AEOL11207和AEOL11114结构图.

Open in a new tab2. 金属卟啉对抗阿尔茨海默病的潜力

AD是一种与年龄相关的神经退行性变性疾病，其主要病理学特征是两种蛋白质的积累和聚集：细胞外Aβ聚集形成淀粉样斑块以及细胞内τ蛋白过度磷酸化聚集形成神经原纤维缠结，最终导致神经元损伤凋亡。尽管AD的确切发病机制尚未完全明确，但已有研究指出淀粉样蛋白沉积、神经炎症发生以及线粒体功能障碍均与AD的发病进程紧密相关［18］。金属卟啉可能通过调节AD的多个病理环节发挥对AD的治疗作用。

2.1. 抑制淀粉样斑块聚集

淀粉样斑块在脑实质中的沉积是AD的核心病理特征之一。测序结果显示，淀粉样斑块的主要成分是Aβ，由淀粉样前体蛋白经β分泌酶和γ分泌酶的蛋白水解作用而产生［19］。Aβ1-40和Aβ1-42是Aβ在人脑中存在的两种主要形式。根据淀粉样蛋白假说，Aβ过量产生及其形成的斑块过度聚集会导致一系列下游反应，最终导致认知障碍和痴呆［20］。Zhang等［21］发现金属卟啉中的四苯基卟啉结构能与淀粉样肽之间发生静电作用，有效抑制Aβ的聚集；透射电镜结果显示阳离子金属卟啉FeTMPyP和MnTMPyP对Aβ1-42纤维化的抑制作用优于阴离子金属卟啉FeTBAP和MnTBAP，且由于铁中心原子与淀粉样肽之间存在额外的配位键，铁卟啉相比锰卟啉展现出更优的抑制效果［21］；利用另一种人胰岛淀粉样多肽和另两种阴离子金属卟啉FeTPPS和MnTPPS也得到相似结论［21］。研究发现，即使不与金属离子结合，四苯基卟啉TMPyP本身也具有抑制Aβ聚集的能力，并且能够减轻Aβ对人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的毒性作用［22］。此外，四苯基卟啉结构能够与β-环糊精形成缀合物CDTHPP，CDTHPP能穿过细胞膜将Aβ递送到细胞内并促进其清除，且β-环糊精空腔的存在有助于与Aβ疏水残基相互作用［23］。金属卟啉中存在的四苯基卟啉环结构具备抑制淀粉样多肽聚集的能力，且铁原子作为中心原子能够通过增强金属卟啉与淀粉样多肽的结合进一步提升其抑制聚集的能力。此外，金属卟啉能与淀粉样多肽结合的性能有助于开发针对Aβ清除的相关药物。这些发现为金属卟啉抑制AD中淀粉样蛋白的聚集、降低毒性以及促进其分解提供了有力的科学依据。

2.2. 抑制线粒体功能障碍

线粒体是活性氧的主要来源之一，且线粒体功能障碍会导致活性氧过量产生，引起氧化应激，这与AD的发病机制密切相关［24］。人脑线粒体中存在MnSOD，这是一种对所有需氧生物生存至关重要的抗氧化酶。MnSOD能迅速将超氧自由基转化为分子氧和过氧化氢，再由谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶进一步中和［25］。研究表明MnSOD在AD发展过程中具有保护作用［26］，如MnSOD过度表达能显著降低转基因Tg19959AD小鼠大脑中淀粉样斑块的沉积［27］。AD患者尸检结果显示其大脑中淀粉样斑块沉积严重，MnSOD水平降低。这一现象同样出现在人原代海马神经元中：Aβ1-42引发神经毒性导致MnSOD活性下降，给予MnSOD模拟物MnTMPyP能在一定程度上缓解神经元线粒体损伤［28］。Dragicevic等［29］发现铜卟啉、锰卟啉和锌卟啉能恢复APP/PS1小鼠和N2a/APP695细胞的线粒体膜电位，降低活性氧水平，同时增加线粒体细胞色素C氧化酶（复合物Ⅳ）活性，从而改善线粒体功能；在众多金属卟啉中，MnTBAP展现出最为显著的效应。然而，MnTBAP在穿透血脑屏障方面存在局限，这限制了其在AD研究中的应用。相对而言，AEOL11207作为一种亲脂性锰卟啉（图2），展现出更佳的血脑屏障穿透能力以及更高的生物利用度和体内活性。Liang等［30］使用AEOL11207治疗纯合子MnSOD缺陷小鼠发现，小鼠脑部与线粒体氧化应激相关的乌头酸酶、3-硝基酪氨酸、还原型辅酶A及其二硫化物谷胱甘肽表达水平显著下降，且小鼠寿命得到明显延长。尚需进行更多的动物实验以明确亲脂性锰卟啉对AD模型小鼠的治疗作用及相关机制，为相关药物研发提供坚实的理论依据。

3. 金属卟啉对抗帕金森病的潜力

帕金森病是仅次于AD的第二常见神经系统退行性变性疾病，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常，其病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元变形死亡，导致释放至纹状体的多巴胺减少以及错误折叠的α-突触核蛋白的积累［31］。Patel等［32］首次提供了金属卟啉与帕金森病相关的证据，MnTBAP以剂量依赖的方式抑制百草枯，进而诱导神经元中乌头酸酶失活和乳酸脱氢酶释放。与MnTBAP比较，结构类似物ZnTBAP在保护内皮细胞免受百草枯诱导的损伤方面效力较弱，原因可能在于其不具备氧化还原活性［33］。考虑到血脑屏障渗透性，MnTBAP的临床研究较受限。Liang等［34］利用几种脂溶性更高的乙醛酸类金属卟啉治疗帕金森病模型小鼠，发现AEOL11216、AEOL11203以及AEOL11114（图2）能够通过腹膜途径进行血脑屏障渗透，且后两者可通过口服给药。此外，在6-羟基多巴胺诱导的帕金森病大鼠模型中，口服AEOL11207和AEOL11114能够显著减轻大鼠的神经毒性损伤，如多巴胺耗竭、IL-6产生、肿瘤坏死因子-α产生、纹状体中小胶质细胞激活和黑质多巴胺能神经元损失，且两者口服生物利用度均达到约25%［35］。Kalivendi等［36］研究发现，铁卟啉FeTBAP预处理SH-SY5Y细胞能够完全阻止MPP+诱导的caspase-3活性和谷胱甘肽过氧化物酶过度表达。百草枯、6-羟基多巴胺和MPP+诱导的帕金森病模型对探索帕金森病发病机制有重要参考价值，且亲脂性金属卟啉疗效显著，表现出一定临床应用潜力。

4. 金属卟啉对抗肌萎缩侧索硬化的潜力

ALS又名渐冻症，是运动神经元疾病中最常见的类型，临床表现为上、下运动神经元及其支配的躯干和肌肉合并受损，具有进展快、病死率高的特点。ALS患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪的症状，最终死于呼吸衰竭［37］。目前，ALS发病机制不明确，尚缺乏有效的治疗药物。研究发现家族性ALS患者中存在CuSOD、ZnSOD变异，该变异与进行性运动神经元死亡相关［38］。在实验小鼠体内转基因过表达SOD1G93A（SOD1基因序列的第93位甘氨酸替换为丙氨酸）基因会导致类似ALS的运动神经元疾病，SOD1G93A突变小鼠通常在3月龄时出现运动功能障碍的迹象［39-40］。Crow等［41］首次发现突变小鼠出现行动障碍时用高剂量AEOL10150进行治疗，其存活期可显著延长；小鼠脊髓的免疫组织化学结果显示AEOL10150治疗使脊髓中运动神经元结构得到更好的保护，星形胶质细胞增生减少，3-硝基酪氨酸和丙二醛生成显著减少，表明AEOL10150对ALS有治疗作用。此外，单独使用AEOL10150或组蛋白脱乙酰酶抑制剂苯丁酸可显著增强运动功能，SOD1G93A突变小鼠的生存期分别延长11%和13%；苯丁酸和AEOL10150联合使用其生存期显著延长19%［42］。基于SOD1小鼠研究的药物是否能治疗人类ALS，亚组分析表明具有抗炎活性的环氧合酶-2抑制剂、抗生素米诺环素和抗氧化剂肌酸或AEOL10150是家族性ALS患者最有希望的预防和治疗药物［43］。目前，金属卟啉治疗ALS的研究普遍仍处于动物实验阶段，亟需临床数据来为相关金属卟啉药物的研究和开发指明方向。

5. 金属卟啉对抗缺血性脑卒中的潜力

缺血性脑卒中的致病原因主要是脑内动脉阻塞导致血流中断，缺血中枢和半暗区大量神经元发生坏死、凋亡，导致神经功能严重损伤［44］。缺血性脑卒中的动物模型通常由MCAO来构建。Huang等［45］报道，在MCAO前30 min用MnSOD模拟物MnTM-4-PyP对小鼠进行静脉注射预处理可减少MCAO 24 h后脑梗死面积和神经功能缺损。此外，MnTM-4-PyP还可抑制由过氧化氢诱导原代皮质神经元中caspase-3的激活。研究发现，FeTMPyP能预防组织纤维溶酶原激活剂引发的出血转化，两者联用在早期治疗以及延迟治疗期间可抑制3-硝基酪氨酸以及激活基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9表达，揭示了过氧亚硝酸盐可能是预防缺血性脑卒中出血转化和不良预后的关键治疗靶点（见SHEN J， CHEN H，FENG J. 第七届全球神经药理学专家会议“Peroxynitrite could be a critical therapeutic target for preventing hemorrhagic transformation and poor outcome in ischemia-reperfused rat brains with delayed thrombolysis”）。另有研究发现，MCAO 2 h后（OH）FeTnHex-2-PyP4+（以下简称FeHex）和（H2O）MnTnHex-2-PyP5+（以下简称MnHex）在小鼠受损大脑半球中的分布水平均较高，尤其是FeHex，其分布水平略高于MnHex；MCAO 3 d后FeHex展现出显著的治疗效果；MCAO 7 d后结果有所不同，MnHex显示出治疗效果，而FeHex则效果不明显［46］。这种差异可能缘于铁中心与锰中心在化学性质上的根本区别，铁中心有利于轴向配位，因而与血红蛋白中的咪唑基团能形成稳定的结合，延长了FeHex在血浆中的半衰期（FeHex、MnHex半衰期分别约23.0、1.4 h）。由于铁中心存在一定的配位效应，锰卟啉在治疗缺血性脑卒中更有潜力，目前两种类似物（H2O）MnTE-2-PyP5+（BMX-010）和（H2O）MnTnBuOE-2-PyP5+（BMX-001）正在进行多项Ⅱ期临床试验［47］。综上，金属卟啉的低毒性和强抗氧化性在缺血性脑卒中的治疗中展现了独特优势，但仍需要更多的临床研究来明确。

6. 金属卟啉对抗癫痫的潜力

癫痫是一种由脑部神经元异常放电引发的慢性中枢神经系统疾病，以反复癫痫发作为表现，癫痫反复发作会导致神经元损伤及脑功能异常［48］。越来越多的证据表明，氧化应激和线粒体功能障碍与癫痫相关［49-50］。人们普遍认为癫痫持续发作期间的氧化应激是年龄依赖性的，并且不会发生在未成熟大脑中。而Folbergrov等［51］发现未成熟大脑在癫痫持续发作期间会发生氧化应激。他们利用DL-同型半胱氨酸诱导12日龄大鼠癫痫发作，持续60 min的癫痫发作使大鼠海马CA1区、CA3区、DG区、大脑皮层以及丘脑区域的超氧化物含量显著增加，而在癫痫发作前后分别给予SOD模拟物MnTMPyP和4-羟基-2，2，6，6-四甲基-1-氧化哌啶（Tempol）能够逆转这一现象。此外，该研究还显示FeTPPS和MnTMPyP能够改善患有癫痫发作的未成熟大鼠大脑皮层中线粒体复合物Ⅰ活性降低［49］。有机磷化合物是剧毒化学品，长时间暴露会导致癫痫持续发作。Liang等［52］发现，AEOL10150能够逆转暴露于有机磷大鼠脑中与氧化应激相关的谷胱甘肽及其二硫化物的减少，还能抑制3-硝基酪氨酸的表达以及促炎性细胞因子IL-6和肿瘤坏死因子-α的上调。该团队进一步发现AEOL10150在4%聚乙二醇4000的配方制剂中能有效抑制二异丙基氟磷酸盐诱导的神经元死亡、小胶质细胞激活和延迟性记忆障碍，有效减轻了有机磷的神经毒性［53］。上述研究表明，金属卟啉能够保护脑组织免受癫痫诱发的损伤，减少氧化应激，展现其在治疗癫痫方面的潜力。

7. 金属卟啉对抗其他神经退行性变性疾病及主要危险因素的潜力

除上述神经退行性变性疾病，脊髓损伤这一急性退行性疾病也严重影响着人们的健康。脊髓是大脑与身体其他部分之间信号传导的“桥梁”，脊髓损伤会导致长期或永久性的神经功能缺损，进而造成运动和感觉功能障碍，内源性有害物质活性氧和活性氮过度产生引起的继发性损伤过程会加剧脊髓损伤，从而影响患者的生活质量［54］。Liu等［55］发现MnTBAP在降低脊髓损伤的活性氧水平具有显著效果，其去除活性氧的能力超过了甲泼尼龙（临床上唯一用于治疗脊髓损伤的药物）。此外，MnTBAP还能有效防止神经元中蛋白质硝化和脂质过氧化，从而能减少脊髓损伤后神经功能损失——这也正是评估脊髓损伤治疗效果的首要标准。脊髓损伤可导致过氧化氢显著增加，进而引发蛋白质的氧化和硝化反应，其中过氧化氢是脊髓损伤后引发的重要继发性损伤剂。Liu等［56］发现过氧化氢可通过激活脊髓损伤大鼠脊髓细胞中caspase-3的表达使细胞发生凋亡，而MnTBAP能有效清除过氧化氢并减少细胞死亡。最新研究发现，MnTBAP和顺铂联合治疗可以逆转顺铂诱导的耳毒性，减轻耳蜗蛋白的氧化硝化，减少听力损伤［57］。MnTBAP具有高效清除活性氧和过氧化氢的能力，有效预防神经元凋亡损伤，从而在脊髓损伤及其继发性损伤中发挥重要作用，这为MnTBAP治疗脊髓损伤的潜在应用奠定了坚实的基础。

创伤性脑损伤是由外力引起的脑部损伤。研究表明，在大脑受损区域活性氧生成量显著增加，这促进了超氧自由基和一氧化氮的产生［58］。因此，创伤性脑损伤可能导致神经功能障碍，诱发中枢神经系统炎症反应，是神经退行性变性疾病的主要危险因素。Bruschetta等［8］发现FeTPPS能抑制创伤性脑损伤小鼠大脑中的星形胶质细胞活化以及炎症因子诱导型一氧化氮合酶的表达。此外，FeTPPS还能降低活化的核因子κB、磷酸化ERK、磷酸化P38、磷酸化JNK表达，表明FeTPPS可通过抑制核因子κB及丝裂原活化蛋白激酶信号通路发挥其神经保护作用。然而，其他金属卟啉治疗神经炎症的效果仍有待进一步探索。

8. 结语

神经退行性变性疾病的发病机制复杂，患者预后通常不佳，因此，迫切需要研发新的神经保护药物。金属卟啉主要通过抑制Aβ聚集、减轻氧化应激损伤、改善线粒体功能、抑制神经元凋亡以及降低神经炎症损伤等多途径来保护神经系统（图3）。然而，目前研究主要集中在体外实验及动物模型，仅有AEOL10150在单一ALS研究中完成Ⅰ期临床试验，尚无其他金属卟啉进入临床试验阶段。研发人员还需要对金属卟啉的结构和功能进行更深入的探究，从而进一步探索其神经保护作用。此外，在合成工艺过程中，将金属卟啉制成脂质体、纳米粒等制剂可以帮助其通过血脑屏障，提高生物利用度，以便未来能够开发成有效的神经保护药物。

图3. 金属卟啉对常见神经退行性变性疾病模型的治疗作用.

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在阿尔茨海默病中，四苯基卟啉能够与β-环糊精形成缀合物CDTHPP，这种缀合物能够穿过细胞膜将Aβ递送到神经胶质细胞内并促进其清除；FeTMPyP能够抑制Aβ聚集；MnTBAP抑制线粒体中活性氧增加；AEOL11207能够抑制MnSOD缺陷小鼠中3-硝基酪氨酸、还原性辅酶A及其二硫化物含量升高. 在肌萎缩侧索硬化中，AEOL10150能够抑制星形胶质细胞活化，减少3-硝基酪氨酸和丙二醛含量，延长SOD1G93A转基因小鼠的寿命. 在帕金森病中，AEOL11207、AEOL11114、MnTBAP和FeTBAP分别在6-羟基多巴胺、百草枯以及1-甲基-4-苯基吡啶鎓诱导的帕金森病模型中发挥重要作用. 在缺血性脑卒中模型中，MnTM-4-PyP能够减少由大脑中动脉闭塞手术引起的小鼠大面积脑梗死以及减少由过氧化氢诱导的原代皮质神经元中半胱氨酸蛋白酶-3的表达. 在癫痫中，MnTM-4-PyP可减少由DL-同型半胱氨酸诱导的12日龄大鼠大脑CA1、CA3、DG区中超氧化物含量，FeTPPS则能改善其脑中的线粒体复合物Ⅰ的活性下降；在有机磷诱导的SD大鼠中，AEOL10150能够减弱脑中氧化硝化标志物. CDTHPP：5［4-（6-O-β-环糊精）-苯基］，10，15，20-三（4-羟基苯基）-卟啉；TMPyP：5，10，15，20-四（N-甲基-4-吡啶）卟吩；Aβ：β-淀粉样蛋白；TBAP：5，10，15，20-四（4-羧基苯基）卟吩；AEOL11207：5，15-双（甲氧基羰基）-10，20-双三氟甲基-卟啉锰氯化物；MnSOD：锰超氧化物歧化酶；AEOL10150：5，10，15，20-四（N-羟乙基吡啶-4-基）卟吩五氯化锰；TPPS：5，10，15，20-四（4-磺酰苯基）卟吩；MnTM-4-PyP：5，10，15，20-四（N-甲基-4-吡啶）卟吩氯化锰；AEOL11114：5，15-双（甲氧基苯甲酰基）-10，20-双三氟甲基-卟啉锰氯化物.

Acknowledgments

研究得到浙大城市学院科研培育基金（X-202103）、浙江省自然科学基金（LTGD23C050001）支持

Acknowledgments

This work was supported by the Scientific Research Foundation of Hangzhou City University (X-202103),Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LTGD23C050001)

［缩略语］

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）；肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）；5，10，15，20-四（4-磺酰苯基）卟吩［5，10，15，20-tetrakis （4-sulfonatophenyl） porphyrin，TPPS］；5，10，15，20-四（4-羧基苯基）卟吩［5，10，15，20-tetrakis（4-carboxyphenyl）porphyrin，TBAP］；5，10，15，20-四（N-甲基-4-吡啶）卟吩［5，10，15，20-tetrakis（N-methyl-4-pyridyl）porphine，TMPyP］；超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）；正己基（hexyl，Hex）；β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）；5［4-（6-O-β-环糊精）-苯基］，10，15，20-三（4-羟基苯基）-卟啉｛（5［4-（6-O-β-cyclodextrin）-phenyl］，10，15，20-tri（4-hydroxyphenyl）porphyrin，CDTHPP）｝；锰SOD（manganese SOD，MnSOD）；1-甲基-4-苯基吡啶鎓（1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP+）；胱天蛋白酶（cysteine aspartic acid specific protease，caspase）；大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of Interests

The authors declare that there is no conflict of interests

医学伦理

研究不涉及人体或动物实验

Ethical Approval

This article does not contain any studies with human participants or animals performed by any of the authors

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